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　　目前◈ღ◈，靶向晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗选择尚不充分◈ღ◈。早期研究已表明◈ღ◈，甲基转移酶样蛋白 14（METTL14）可通过 N6-甲基腺苷（m6A）的修饰来抑制 ccRCC 的进展凯发k8官方◈ღ◈。本研究进一步探究了其复杂的生物学功能及潜在的分子机制◈ღ◈。

　　2月12日◈ღ◈，中国医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文◈ღ◈，题为“METTL14-mediated m6A modification of ZFP14 inhibits clear cell renal cell carcinoma progression via promoting STAT3 ubiquitination”◈ღ◈，本研究中股票理财者网◈ღ◈，研究人员鉴定出锌指蛋白14（ZFP14）是METTL14介导的m6A修饰的新靶点凯发k8官方◈ღ◈，其低表达与ccRCC的肿瘤发生和进展相关◈ღ◈。从功能上看◈ღ◈，METTL14/ZFP14轴在体外抑制了ccRCC细胞的生长◈ღ◈、迁移和侵袭能力◈ღ◈，并在体内抑制了其增殖和转移◈ღ◈。ZFP14可能调控多个转录本◈ღ◈，其中基质金属蛋白酶1/3（MMP1/3）被证实受ZFP14的负向调控◈ღ◈。关键机制在于◈ღ◈，ZFP14与信号转导和转录激活因子3（STAT3）相互作用◈ღ◈，通过增强其K48连接的多泛素化修饰股票理财者网◈ღ◈，依赖蛋白酶体途径促进STAT3蛋白的降解凯发就来凯发天生赢家一触即发◈ღ◈，◈ღ◈。此外◈ღ◈，ZFP14通过抑制STAT3的表达◈ღ◈，在体内抑制ccRCC细胞的生长和转移◈ღ◈，并降低MMP1/3水平◈ღ◈。这些发现证实ZFP14既是METTL14介导的m6A修饰的新靶点◈ღ◈，又是ccRCC中重要的肿瘤抑制因子◈ღ◈，揭示了ccRCC的细胞分子调控网络凯发官网◈ღ◈。◈ღ◈，为开发新型治疗策略提供了理论依据◈ღ◈。

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统癌症中导致死亡的主要原因◈ღ◈，约占所有新发癌症病例的 4%◈ღ◈，每年在全球造成超过 17 万例死亡◈ღ◈。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最具侵袭性的亚型◈ღ◈，占所有 RCC 病例的 80%以上◈ღ◈，以高复发率而著称◈ღ◈。ccRCC 在早期阶段往往表现出非典型症状◈ღ◈，在诊断时超过 25%的病例已出现肿瘤转移◈ღ◈，这使得手术治疗的可行性降低◈ღ◈，并将 5 年生存率降至 15%以下◈ღ◈。ccRCC 对化疗和放疗通常无响应◈ღ◈，随着病情的进展◈ღ◈，给非手术干预带来了重大挑战◈ღ◈。尽管过去十年在靶向药物和免疫治疗方面取得了进展股票理财者网◈ღ◈，但 ccRCC 的治疗往往客观缓解率低且易产生耐药性◈ღ◈，导致长期预后不佳◈ღ◈。深入了解 ccRCC 的分子基础对于开发更有效的诊断工具和治疗方法至关重要◈ღ◈。

　　目前◈ღ◈，研究人员已鉴定出超过 150 种内源性 RNA 修饰类型凯发天生赢家一触即发◈ღ◈，◈ღ◈，其中 N6-甲基腺苷（m6A）最为常见◈ღ◈。在 2021 年的一项研究中表明◈ღ◈，ccRCC 中低表达的 METTL14 通过 m6A 依赖机制调节 BPTF 表达◈ღ◈，从而抑制肿瘤扩散◈ღ◈。进一步支持这些发现◈ღ◈，本研究小组证实了在肾透明细胞癌（ccRCC）组织中 METTL14 水平降低以及 m6A 富集度减少◈ღ◈，这表明 METTL14 介导的 m6A 修饰对促进 ccRCC 转移的关键因素 ITGB4 表达具有不利的调节作用◈ღ◈。然而◈ღ◈，对于这种表观转录组形式如何通过多种生物学行为影响 ccRCC 进展的全面理解仍然有限◈ღ◈；此外股票理财者网◈ღ◈，研究人员假设 METTL14 通过多种机制靶向其他下游靶点◈ღ◈，在 ccRCC 中发挥其重要的生物学功能股票理财者网◈ღ◈。

　　研究人员试图探究 ZFP14 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的生物学功能股票理财者网◈ღ◈，特别是其在 METTL14 抑癌作用中的角色◈ღ◈，正如先前所证实的那样◈ღ◈。起初◈ღ◈，合成了两条 siRNA 来沉默 ZFP14◈ღ◈。在实验中◈ღ◈，无论 Caki-1 细胞过表达 METTL14 还是携带空载体凯发一触即发◈ღ◈，◈ღ◈，ZFP14 均被抑制◈ღ◈。相反◈ღ◈，在 ACHN 细胞中◈ღ◈，无论是否抑制 METTL14◈ღ◈，ZFP14 均被上调◈ღ◈。后续的体外挽救实验表明◈ღ◈，ZFP14 表达降低可刺激 Caki-1 细胞增殖◈ღ◈，并抵消 METTL14 过表达的生长抑制作用◈ღ◈。通过 EdU 检测 DNA 复制活性来测量细胞生长速率的实验进一步证实了 METTL14 在抑制 ccRCC 细胞增殖中的作用依赖于 ZFP14◈ღ◈。同样◈ღ◈，通过伤口愈合和细胞侵袭实验◈ღ◈，证明了 METTL14/ZFP14 轴对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞迁移能力和侵袭性的抑制作用◈ღ◈。

　　采用与体外实验相同的方法处理 ACHN 细胞后◈ღ◈，研究人员在小鼠体内进行了动物实验◈ღ◈。起初◈ღ◈，在接受这些细胞皮下注射的小鼠中◈ღ◈，ZFP14 的过表达导致肿瘤体积和重量降低◈ღ◈，而 METTL14 的缺失则产生了相反的效果◈ღ◈，但通过增加 ZFP14 的水平得以逆转◈ღ◈。研究人员通过蛋白质印迹法评估了移植瘤中 ZFP14 的水平◈ღ◈。此外◈ღ◈，在尾静脉肺转移模型中◈ღ◈，ZFP14 的富集减少了肺转移部位◈ღ◈，并减轻了 METTL14 沉默所导致的转移促进作用◈ღ◈。

　　总之◈ღ◈，这些研究结果表明◈ღ◈，ZFP14 不仅是肾透明细胞癌（ccRCC）的肿瘤抑制因子◈ღ◈，而且是 METTL14 抑制 ccRCC 进展的重要参与者◈ღ◈。

　　为了探究 ZFP14 介导的 STAT3 调控对肾透明细胞癌（ccRCC）生物学行为的影响◈ღ◈，研究人员进行了体内挽救实验◈ღ◈。研究显示◈ღ◈，ZFP14 过表达能够逆转 STAT3 升高的效应股票理财者网◈ღ◈。在皮下异种移植模型中◈ღ◈，STAT3 过表达增加了肿瘤大小和重量以及 MMP1/3 的表达◈ღ◈，但这些效应被 ZFP14 过表达所逆转◈ღ◈；此外◈ღ◈，肿瘤中磷酸化 STAT3 水平的变化基本与总 STAT3 表达的变化一致◈ღ◈。另外◈ღ◈，ZFP14 减轻了 STAT3 增强的肿瘤转移◈ღ◈。因此◈ღ◈，可以得出结论凯发k8官方◈ღ◈，ZFP14 通过抑制 STAT3 表达来阻碍肾透明细胞癌的进展◈ღ◈。

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